Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego — Não-Inferioridade da Tirzepatida Manipulada (ANVISA) vs. Mounjaro no Tratamento da Obesidade
A RDC 67/2007 regula manipulação em geral. A tirzepatida foi autorizada em 2023/2024 — número exato precisa ser confirmado.
Sem o produto manipulado padronizado, o estudo não existe. A farmácia deve ter CBPF vigente e aceitar participar formalmente.
O CEP questionará um PI ginecologista em estudo de obesidade sem co-investigador especialista. Essencial para credibilidade.
Obrigatória pela CNS 466/2012. Sem seguro, o CEP não aprova. Cobertura de danos físicos e psicológicos relacionados ao estudo.
A clínica é EPP privada sem CEP próprio. Contato prévio evita fila de 30–60 dias na triagem inicial.
Comitê independente de segurança obrigatório para Fase III. Composição: endocrinologista + bioestatístico + farmacovigilância.
17 campos distribuídos entre o protocolo e os apêndices A–H precisam ser preenchidos antes da submissão formal.
Portal oficial para submissão de pesquisas ao CEP/CONEP. Gera folha de rosto automaticamente.
Exigido pelos principais journals científicos. Deve ser feito antes do primeiro participante ou a publicação fica inviabilizada.
ISO 17025 + certificação ANVISA para análise de injetáveis. Cada lote da farmácia precisa de laudo antes de ser usado.
Obrigatória para Fase III com produto farmacêutico (RDC 09/2015). Prazo médio de 90–180 dias. Iniciar o quanto antes.
CRN ativo, experiência em obesidade. Treinar no Protocolo Nutricional (Apêndice F) e REDCap.
2–3 semanasCertificação em BPC (ICH E6 R2). Pode ser CRO pequena ou monitor freelancer para monitoramento presencial a cada 8 semanas.
2–4 semanasSistema eletrônico de coleta de dados. Solicitar instância via co-investigador universitário (gratuita) ou contratar REDCap Cloud.
2–4 semanasTreinamento em BPC obrigatório com certificado. Simulação do protocolo de anafilaxia (Apêndice H) antes da primeira injeção.
1–2 semanasFormalizar carta de referência com hospital próximo à clínica para manejo de eventos adversos graves (SAEs).
1 semanaDPO obrigatório pela LGPD (pode ser advogado da clínica ou serviço terceirizado). Após tudo pronto: abrir recrutamento de pacientes.
Início do estudo| Semana | Ação | Responsável | Prioridade |
|---|---|---|---|
| Sem. 1 | Confirmar RDC ANVISA correta para tirzepatida (CRF-SP ou portal ANVISA) | Dr. José Ricardo | Bloqueante |
| Sem. 1–2 | Identificar e contatar farmácias de manipulação certificadas (ANFARMAG) | Dr. José Ricardo | Bloqueante |
| Sem. 1–2 | Convidar co-investigador endocrinologista (via SBEM ou USP/UNIFESP) | Dr. José Ricardo | Bloqueante |
| Sem. 2–3 | Solicitar orçamentos de apólice de seguro para ECR (Marsh, Aon) | Administrativo | Bloqueante |
| Sem. 2–3 | Contatar CEPs para consulta prévia (UNIFESP, FM-USP, Santa Casa) | Dr. José Ricardo + Co-inv. | Bloqueante |
| Sem. 3–4 | Montar o DSMB — identificar e convidar os 3 membros independentes | Dr. José Ricardo + Co-inv. | Importante |
| Sem. 4–5 | Preencher todos os campos [a preencher] e gerar versão final dos documentos Word | Equipe | Importante |
| Sem. 5–6 | Registrar no ClinicalTrials.gov e ReBEC (antes da submissão ao CEP) | Co-investigador | Importante |
| Sem. 5–8 | Submeter dossiê completo ao CEP via Plataforma Brasil | Dr. José Ricardo | Importante |
| Sem. 6+ | Contratar laboratório HPLC certificado (INMETRO / FCF-USP) | Farmácia + Equipe | Paralelo |
| Sem. 6+ | Iniciar processo de Anuência ANVISA via SOLICITA (contratar assessoria regulatória) | Assessoria Regulatória | Paralelo |
Não-Inferioridade da Tirzepatida Manipulada (ANVISA) em Relação ao Mounjaro no Tratamento da Obesidade
| Campo | Informação |
|---|---|
| Título completo | Não-Inferioridade da Tirzepatida Manipulada Aprovada pela ANVISA em Relação ao Mounjaro (Tirzepatida de Referência) no Tratamento da Obesidade Sem Diabetes Tipo 2: Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo |
| Acrônimo | NONINFTI-BR |
| Delineamento | ECR randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, três braços principais expandidos em sete grupos paralelos |
| Comparação primária | Mounjaro 5mg vs tirzepatida manipulada 5mg (não-inferioridade) |
| Fase | III |
| Duração total | 28 semanas (24 semanas de tratamento + 4 semanas de follow-up) |
| Número de participantes | 300 |
| Centros | [a preencher] |
Contexto: A tirzepatida (agonista duplo GIP/GLP-1) demonstrou eficácia superior para redução de peso nos ensaios SURMOUNT. A ANVISA autorizou a manipulação da tirzepatida no Brasil. Nenhum ECR comparou a tirzepatida manipulada ao Mounjaro.
Objetivo: Avaliar a não-inferioridade da tirzepatida manipulada 5mg em relação ao Mounjaro 5mg na variação percentual do peso corporal em adultos com obesidade sem diabetes tipo 2, após 24 semanas.
Métodos: ECR duplo-cego, 300 participantes (50% homens, 50% mulheres), IMC ≥ 30 kg/m², sete grupos. Margem de não-inferioridade: ≤ 1,5 pontos percentuais.
Desfechos: Primário: variação % peso corporal semana 24. Secundários: composição corporal (InBody 270), glicemia, perfil lipídico, PA, inflamação, segurança.
A tirzepatida é o tratamento farmacológico com maior eficácia documentada para obesidade, com reduções de até 20,9% em 72 semanas (SURMOUNT-1, NEJM 2022). Não existe nenhum ECR publicado comparando eficácia e segurança de tirzepatida manipulada à formulação de referência. No Brasil, onde o uso de tirzepatida manipulada é crescente e o Mounjaro tem custo elevado, a ausência de dados comparativos representa risco direto à saúde pública.
Avaliar a não-inferioridade da tirzepatida manipulada 5mg em relação ao Mounjaro 5mg na variação percentual do peso corporal após 24 semanas em adultos com obesidade sem DM2.
H₀: A tirzepatida manipulada 5mg é inferior ao Mounjaro 5mg em mais de 1,5pp na redução do peso em 24 semanas.
H₁: A tirzepatida manipulada 5mg não é inferior ao Mounjaro 5mg em mais de 1,5pp na redução do peso em 24 semanas.
M1 = efeito tirzepatida 5mg vs placebo, SURMOUNT-1, semana 24 = 11,0 − 1,5 = 9,5pp
M2 = 50% × M1 = 4,75pp (fração de preservação mínima)
Margem adotada: δ = 1,5pp — preserva 84% do efeito (1 − 1,5/9,5 = 84%), mais conservadora que M2.
ECR duplo-cego, controlado por placebo, sete grupos paralelos. Escalonamento SURMOUNT: início 2,5mg/semana, +2,5mg a cada 4 semanas até dose-alvo.
[a preencher — centro(s) de pesquisa clínica]
Inclusão: Idade 18–75 anos; IMC ≥ 30 kg/m²; peso estável (variação < 5% nos últimos 3 meses); HbA1c < 6,5%; capacidade de assinar o TCLE.
Exclusão: DM2 (HbA1c ≥ 6,5%); uso de GLP-1/GIP nos últimos 6 meses; história de CMT ou NEM-2; pancreatite; DRC estágio ≥ 3; doença hepática grave; cirurgia bariátrica prévia; gestação ou lactação.
| Grupo | n | Intervenção | Dose-alvo | Papel |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 50 | Placebo | — | Âncora de segurança |
| 2 | 31 | Mounjaro (referência) | 2,5 mg | Exploratório |
| 3 | 63 | Mounjaro (referência) | 5,0 mg | Comparador primário |
| 4 | 31 | Mounjaro (referência) | 10,0 mg | Exploratório |
| 5 | 31 | Tirzepatida manipulada | 2,5 mg | Exploratório |
| 6 | 63 | Tirzepatida manipulada | 5,0 mg | Intervenção primária |
| 7 | 31 | Tirzepatida manipulada | 10,0 mg | Exploratório |
| Total | 300 |
| Semanas | Grupos 2,5mg | Grupos 5mg | Grupos 10mg |
|---|---|---|---|
| S1–S4 | 2,5 mg | 2,5 mg | 2,5 mg |
| S5–S8 | 2,5 mg | 5,0 mg (manutenção) | 5,0 mg |
| S9–S24 | 2,5 mg | 5,0 mg | 10,0 mg (manutenção) |
Randomização em blocos de tamanho variável (4, 6 e 8), estratificada por sexo e faixa de IMC. Seringas pré-carregadas com aparência idêntica entre Mounjaro, manipulada e placebo. O farmacêutico é a única pessoa com acesso ao código de randomização durante o estudo.
30 minutos de observação após cada aplicação. Centro equipado com epinefrina 0,3mg e equipamentos para manejo de anafilaxia (ver Apêndice H).
| Avaliação | Triagem | S0 | S4 | S8 | S12 | S16 | S20 | S24 | S28 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TCLE / Elegibilidade | X | ||||||||
| Exame físico completo | X | X | X | X | X | ||||
| Peso, altura, IMC | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| InBody 270 | X | X | X | X | |||||
| PA e FC | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Glicose jejum / HbA1c | X | X | X | X | X | ||||
| Insulina basal + HOMA-IR | X | X | X | ||||||
| Perfil lipídico | X | X | X | ||||||
| Função hepática / renal / hemograma | X | X | X | X | X | ||||
| Amilase e Lipase | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| PCR-us, IL-6, VHS, Ferritina | X | X | X | ||||||
| Ultrassonografia abdominal | X | X | |||||||
| EA / Reação local injeção | X | X | X | X | X | X | X | ||
| Consulta nutricional | X | X | X | X | X | X | X |
Variação % peso corporal S0→S24. Fórmula: [(Peso S24 − Peso S0) / Peso S0] × 100. Aferido em jejum de 8h, balança calibrada, roupas leves, sem calçados.
Peso e composição: proporção com redução ≥5%, ≥10%, ≥15%; variação absoluta peso; circunferência abdominal; RCQ; % gordura; massa muscular; gordura visceral (InBody 270).
Metabólico: glicemia jejum, HbA1c, insulina, HOMA-IR, lipídios, pressão arterial.
Inflamação: PCR-us, IL-6, VHS, ferritina.
Segurança: EAs (CTCAE v5.0), descontinuações, eventos GI, reações locais, hipersensibilidade, amilase/lipase, calcitonina, função hepática e renal.
Conclusão de não-inferioridade: concordância obrigatória entre ITT e PP (IC 95% superior < 1,5pp em ambas).
ANCOVA com variação % peso como variável dependente, grupo de tratamento como fator fixo, peso basal, sexo e faixa de IMC como covariáveis. IC 95% bilateral para diferença Manipulada 5mg − Mounjaro 5mg.
Dados ausentes: imputação múltipla MAR (50 datasets, regra de Rubin). Sensibilidade MNAR: pattern-mixture model com δ-adjustment (EMA/CPMP/EWP/1776/99).
Composto por: endocrinologista + bioestatístico + especialista em farmacovigilância, todos independentes. Análises intermediárias: semanas 8 e 16.
Parada por segurança: pancreatite > placebo com p<0,05 ou ≥3 casos em grupo ativo; ≥2 anafilaxias; qualquer SAE com causalidade definitiva.
Futilidade: poder condicional <20% na semana 16.
Investigador → patrocinador em 24h. Patrocinador → ANVISA: 7 dias úteis (fatais/risco de vida), 15 dias (demais). DSMB e CEP notificados simultaneamente.
REDCap com audit trail imutável, controle de acesso por função, 2FA, backup diário. SDV: 100% do desfecho primário e SAEs; 20% demais dados. Bloqueio antes da quebra de cegamento. Retenção: 15 anos.
Dados pseudoanonimizados no REDCap. Identificação por código de participante. DPO: [a preencher].
Apólice obrigatória (CNS 466/2012). Valor: [a preencher]. Cobre todos os participantes pelo período do estudo + 12 meses após o término.
Versão 2.0 — Campos [a preencher] devem ser completados antes de qualquer submissão. Elaborado conforme CNS 466/2012, RDC ANVISA 09/2015, ICH E6 R2, ICH E9, LGPD e CONSORT 2010.
Você está sendo convidado(a) a participar de uma pesquisa científica. Antes de decidir, leia com calma este documento. Ele explica tudo o que você precisa saber sobre o estudo. Se tiver dúvidas, pergunte ao médico ou à equipe de pesquisa.
Sua participação é completamente voluntária. Você pode recusar participar ou desistir a qualquer momento, sem precisar dar explicações e sem que isso afete o seu atendimento médico nesta instituição.
Existe um remédio chamado tirzepatida que ajuda pessoas com obesidade a perder peso. Ele é vendido com o nome comercial Mounjaro e é fabricado por uma empresa farmacêutica internacional (Eli Lilly).
No Brasil, a ANVISA autorizou que farmácias de manipulação também produzam a tirzepatida. Isso faz com que o medicamento fique mais barato e mais acessível.
O problema é que nunca foi feita uma pesquisa científica séria comparando se a tirzepatida produzida em farmácias de manipulação funciona da mesma forma que o Mounjaro original. Este estudo existe para responder exatamente essa pergunta.
Se você concordar em participar, você:
Você não vai saber qual produto está recebendo. Você poderá receber o Mounjaro, a tirzepatida manipulada, ou um placebo (solução salina). A chance de receber cada um é definida por sorteio.
Efeitos gastrointestinais (mais frequentes no início): náusea, vômito, diarreia ou prisão de ventre — geralmente leves e passageiros.
No local da injeção: vermelhidão, dor leve, nódulo pequeno ou coceira — temporários na maioria das vezes.
Reações alérgicas (raras): urticária, inchaço — manejáveis com medicação. Reação grave (anafilaxia) — muito rara, mas possível. Por isso você ficará em observação por 30 minutos após cada injeção, onde há equipamento e profissionais treinados para agir imediatamente.
Outros riscos raros: pancreatite (monitorada por exames de sangue); alteração na tireoide (monitorada por calcitonina).
Não. Todos os custos relacionados à participação (medicamento, exames, consultas) são cobertos pelo patrocinador.
Se você tiver algum problema de saúde diretamente causado pela participação neste estudo, você receberá tratamento gratuito e adequado pelo tempo necessário, sem custos para você.
Seus dados serão identificados por um código numérico, não pelo seu nome. Em conformidade com a LGPD (Lei 13.709/2018), você pode solicitar acesso aos seus próprios dados a qualquer momento.
Sua participação é totalmente voluntária. Você pode desistir a qualquer momento, sem precisar explicar o motivo, e isso não afetará de nenhuma forma o seu atendimento médico.
Equipe do estudo: Investigador Principal: [nome] | Tel: [a preencher] | Disponível 24h em caso de emergência: [a preencher]
Comitê de Ética: CEP: [a preencher] | Tel: [a preencher] | E-mail: [a preencher]
Li este documento com calma (ou foi lido para mim). Tive a oportunidade de fazer perguntas e todas foram respondidas de forma clara. Entendo o que é pedido, os riscos e os benefícios. Concordo em participar voluntariamente deste estudo.
Participante:
Nome completo: _______________________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
Responsável legal (quando aplicável):
Nome completo: _______________________________________________
Grau de parentesco/relação: _____________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
Investigador ou pessoa por ele delegada:
Nome completo: _______________________________________________
Cargo/função: ________________________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
TCLE elaborado conforme Resolução CNS nº 466/2012, Resolução CNS nº 510/2016 e Lei Geral de Proteção de Dados (Lei nº 13.709/2018). Este documento possui duas vias de igual teor.
| Campo | Preenchimento |
|---|---|
| Código do participante | |
| Grupo de tratamento | Oculto — ver farmacêutico |
| Semana da visita | ☐ S4 ☐ S8 ☐ S12 ☐ S16 ☐ S20 ☐ S24 ☐ S28 |
| Data da avaliação | ____/____/______ |
| Nome do avaliador |
Desde a última injeção, você notou alguma alteração no local onde tomou a injeção?
☐ Não — nenhuma queixa ☐ Sim — descrever abaixo
Local(is) de injeção na semana anterior: ☐ Abdome direito ☐ Abdome esquerdo ☐ Coxa direita ☐ Coxa esquerda ☐ Braço direito ☐ Braço esquerdo
| Avaliação | Resultado |
|---|---|
| Eritema presente? | ☐ Não ☐ Sim |
| Intensidade (se presente) | ☐ Leve (< 2 cm) ☐ Moderado (2–5 cm) ☐ Grave (> 5 cm ou com calor local) |
| Escala numérica (0–10) | _____ / 10 |
| Fotografia realizada? | ☐ Não ☐ Sim — ID da foto: _________________ |
| Avaliação | Resultado |
|---|---|
| Dor espontânea? | ☐ Não ☐ Sim |
| Dor à palpação? | ☐ Não ☐ Sim |
| Escala EVA (0–10) | _____ / 10 |
| Avaliação | Resultado |
|---|---|
| Nódulo palpável? | ☐ Não ☐ Sim |
| Tamanho estimado | _____ mm |
| Consistência | ☐ Mole ☐ Firme ☐ Duro |
| Mobilidade | ☐ Móvel ☐ Aderido |
| Avaliação | Resultado |
|---|---|
| Depressão ou irregularidade da pele? | ☐ Não ☐ Sim |
| Perda de gordura subcutânea palpável? | ☐ Não ☐ Sim |
| Área estimada | _____ cm² |
| Avaliação | Resultado |
|---|---|
| Prurido local (escala 0–10) | _____ / 10 |
| Equimose (hematoma)? | ☐ Não ☐ Sim |
| Sangramento no local? | ☐ Não ☐ Sim |
| Alteração de pigmentação? | ☐ Não ☐ Sim |
| Grau CTCAE | Descrição | Marque |
|---|---|---|
| Grau 0 | Sem reação | ☐ |
| Grau 1 | Eritema assintomático ou sintomas mínimos; intervenção não indicada | ☐ |
| Grau 2 | Eritema moderado, dor moderada, edema local; intervenção local indicada | ☐ |
| Grau 3 | Necrose grave ou ulceração; cirurgia eletiva indicada | ☐ |
| Grau 4 | Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada | ☐ |
☐ Nenhuma conduta necessária ☐ Orientação sobre rodízio do local ☐ Compressas frias ☐ Analgésico tópico prescrito
☐ Encaminhamento para avaliação médica ☐ Notificação de evento adverso (Grau ≥ 2) ☐ Suspensão temporária da injeção
☐ Outra: _______________________________________________
Nome do avaliador: ___________________________________ CRM/COREN: _______________
Assinatura Data: ____/____/______
O NONINFTI-BR é um ECR duplo-cego, controlado por placebo, com o objetivo de avaliar a não-inferioridade da tirzepatida manipulada (ANVISA) em relação ao Mounjaro 5mg na redução % do peso corporal em 24 semanas em adultos com obesidade sem DM2.
| Contato | Nome | Telefone |
|---|---|---|
| Investigador Principal | [a preencher] | [a preencher] |
| Monitor do estudo | [a preencher] | [a preencher] |
| Coordenador de pesquisa | [a preencher] | [a preencher] |
| Farmacêutico responsável | [a preencher] | [a preencher] |
| Bioestatístico | [a preencher] | [a preencher] |
| Emergências 24h | [a preencher] | [a preencher] |
Agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1. Mecanismo: redução da ingestão calórica + efeito insulinotrópico glicose-dependente. Meia-vida: ~5 dias; biodisponibilidade SC: ~80%; Tmax: 8–72h após injeção SC.
Solução aquosa para injeção SC. Conservação: 2–8°C (não congelar; proteger da luz). Prazo após retirada da geladeira: até 21 dias em temperatura ≤ 30°C.
Solução aquosa SC produzida por farmácia de manipulação autorizada. Concentração nominal conforme dose do grupo. Cada lote passa por verificação HPLC antes do uso (ver Apêndice E). Conservação: 2–8°C.
Solução salina isotônica 0,9% em seringa pré-carregada com aparência idêntica ao produto ativo.
| Semanas | Grupos 2,5mg | Grupos 5mg | Grupos 10mg |
|---|---|---|---|
| S1–S4 | 2,5 mg | 2,5 mg | 2,5 mg |
| S5–S8 | 2,5 mg | 5,0 mg | 5,0 mg |
| S9–S24 | 2,5 mg | 5,0 mg | 10,0 mg |
O farmacêutico preparará seringas rotuladas apenas com o código do participante e a semana correspondente. O investigador não terá acesso à dose real administrada.
Documentos na triagem: TCLE assinado; exames laboratoriais; anamnese completa; exame físico; confirmação IMC ≥ 30 kg/m²; HbA1c < 6,5%; glicemia jejum < 126 mg/dL.
Pontos críticos: Questionar ativamente história de CMT ou NEM-2 (exclusão obrigatória). Confirmar ausência de cirurgia bariátrica e estabilidade de peso nos últimos 3 meses.
Confirmar comparecimento; solicitar jejum de 8h para visitas com coleta de sangue; verificar disponibilidade das seringas preparadas pelo farmacêutico.
Todos os dados devem ser inseridos no REDCap em até 24h após a visita. Queries devem ser resolvidas em até 10 dias úteis.
| Tipo de evento | Notificar ao patrocinador | Notificar à ANVISA |
|---|---|---|
| SAE fatal ou risco de vida | Até 24h | Até 7 dias úteis |
| Demais SAEs | Até 24h | Até 15 dias corridos |
| EA não graves | Na próxima visita | N/A |
| EA de interesse especial | Até 24h | Até 15 dias |
EA de interesse especial: pancreatite, reação anafilática, elevação de calcitonina > 2× LSN.
Suspender e notificar o IP imediatamente em caso de: pancreatite aguda confirmada (amilase/lipase > 3× LSN com sintomas); reação anafilática; calcitonina > 2× LSN vs basal; gravidez; piora clínica significativa; solicitação do participante.
Todos os produtos armazenados em geladeira dedicada (2–8°C) com monitoramento contínuo de temperatura (datalogger). Registro de entrada, saída e devolução de cada seringa. Nunca administrar produto com embalagem violada, cor alterada, precipitado ou fora do prazo.
Apenas em emergências médicas onde o conhecimento do tratamento seja essencial. Procedimento: contatar farmacêutico ou monitor; registrar razão no eCRF; notificar DSMB e IP em até 24h. O participante será retirado do tratamento após a quebra.
Todos os membros devem: ter certificado de treinamento em BPC (ICH E6 R2); ter lido e assinado este manual e o protocolo; ter sido treinados nos POPs do estudo (REDCap, aplicação SC, manejo de hipersensibilidade); ter seus dados registrados no Delegation Log.
Manual do Investigador NONINFTI-BR v1.0 — Confidencial. Uso exclusivo da equipe de pesquisa.
Este charter estabelece a estrutura, o mandato, as responsabilidades e os procedimentos operacionais do Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) do estudo NONINFTI-BR. O DSMB é um órgão independente criado para proteger os participantes, garantir a integridade científica e assessorar o patrocinador sobre a continuidade, modificação ou encerramento do estudo.
| Função | Perfil exigido |
|---|---|
| Presidente do DSMB | Endocrinologista ou clínico com experiência em ECR de obesidade/diabetes |
| Bioestatístico independente | Doutor em estatística com experiência em análises intermediárias e ensaios de não-inferioridade |
| Especialista em farmacovigilância | Médico ou farmacêutico com experiência em segurança de medicamentos e EAs |
| Reunião | Momento | Objetivo |
|---|---|---|
| Reunião inicial (kick-off) | Antes do início do recrutamento | Revisão do charter, protocolo e definição de procedimentos |
| Análise intermediária 1 | Final da semana 8 | Revisão de segurança |
| Análise intermediária 2 | Final da semana 16 | Revisão de segurança + futilidade |
| Reunião final | Após bloqueio do banco de dados | Revisão completa e recomendação final |
Reuniões têm sessão aberta (com IP e monitor — dados mascarados) e sessão fechada (apenas DSMB — dados desmascarados pelo bioestatístico).
| Critério | Limiar |
|---|---|
| Pancreatite aguda confirmada | Incidência em grupo ativo > placebo com p < 0,05 (Fisher bilateral), OU ≥ 3 casos em qualquer grupo ativo |
| Reação anafilática | ≥ 2 casos em qualquer grupo |
| Elevação de calcitonina > 2× LSN | ≥ 3 casos em qualquer grupo ativo com investigação de CMT |
| SAE com causalidade definitiva | Qualquer SAE definitivamente relacionado ao produto, por voto unânime do DSMB |
Na análise da semana 16: se o poder condicional < 20% para a comparação primária Mounjaro 5mg vs Manipulada 5mg, o DSMB pode recomendar encerramento. É uma recomendação, não automaticamente vinculante.
Decisões por maioria simples. Em caso de empate, voto do Presidente é decisivo. Recomendações possíveis: Continuar / Continuar com modificações / Suspender temporariamente / Encerrar. Enviadas por escrito ao patrocinador em até 5 dias úteis após a reunião.
Todos os dados desmascarados analisados pelo DSMB são estritamente confidenciais. Membros não publicarão nem divulgarão dados do estudo antes da publicação oficial. Todos assinarão acordo de confidencialidade antes da primeira reunião.
Honorários pré-definidos, independentes dos resultados, divulgados na publicação final como declaração de conflitos de interesse.
Membro 1 — Presidente:
Nome: _________________________________ CRM: _____________
Instituição: _________________________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
Membro 2 — Bioestatístico:
Nome: _________________________________ CPF: _____________
Instituição: _________________________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
Membro 3 — Especialista em Farmacovigilância:
Nome: _________________________________ CRM/CRF: _________
Instituição: _________________________________________________
Assinatura Data: ____/____/______
Garantir que cada lote de tirzepatida manipulada utilizado no estudo NONINFTI-BR atenda aos critérios mínimos de qualidade, pureza e concentração antes de ser administrado aos participantes, por meio de análise HPLC em laboratório independente certificado.
Nome: [a preencher — certificado ANVISA, ISO 17025] | Responsável técnico: [a preencher] | Endereço: [a preencher] | Contato: [a preencher]
O laboratório deve ser independente da farmácia de manipulação e do patrocinador.
Obrigatório: a cada novo lote de tirzepatida manipulada recebido.
Adicional: se houver suspeita de degradação (alteração de cor, precipitado, odor); se prazo de validade < 30 dias; ou a pedido do DSMB.
Nenhum lote será liberado para uso antes da emissão do laudo de aprovação.
Coleta: retirar aleatoriamente 3 seringas/frascos de cada remessa. Registrar: número do lote, data de fabricação, data de validade, concentração nominal declarada, quantidade recebida. Coletar em condições assépticas.
Acondicionamento: recipiente refrigerado (2–8°C) com termômetro de registro; caixa isotérmica com gelo seco; incluir formulário de cadeia de custódia (CoC) assinado.
Transporte: transportadora especializada em material farmacêutico; datalogger de temperatura. O laboratório deve confirmar recebimento em até 24h.
| Parâmetro | Método | Critério de Aceitação |
|---|---|---|
| Concentração de tirzepatida | HPLC-UV ou HPLC-MS | 95,0% – 105,0% da concentração nominal declarada |
| Pureza — substâncias relacionadas totais | HPLC | ≤ 2,0% de impurezas totais |
| Impureza individual | HPLC | ≤ 0,5% por impureza individual não identificada |
| Endotoxinas bacterianas | LAL (Limulus Amebocyte Lysate) | < 1,0 EU/mL |
| Esterilidade | Cultura microbiológica (Farmacopeia Brasileira) | Ausência de crescimento em 14 dias |
| pH da solução | Potenciometria | 6,0 – 8,0 |
| Aparência visual | Inspeção visual | Solução límpida, incolor a levemente amarelada, sem precipitado |
Todos os critérios atendidos → emissão de Certificado de Análise (CoA) → farmacêutico autoriza uso → registrar no eCRF.
Qualquer critério fora da especificação → lote bloqueado imediatamente:
☐ Formulário de recebimento (assinado) ☐ CoC de envio ao laboratório ☐ Relatório analítico completo (HPLC) ☐ CoA ou laudo de reprovação ☐ Registro de temperatura durante transporte ☐ Registro de liberação/bloqueio pelo farmacêutico
Em pelo menos um lote por trimestre, uma amostra do Mounjaro também será submetida à análise HPLC para controle de qualidade comparativo. Resultados reportados no relatório final como dado exploratório de equivalência analítica.
Padronizar a intervenção nutricional e de atividade física aplicada a todos os participantes, independentemente do grupo de tratamento, eliminando a variabilidade alimentar como fator de confundimento na análise do desfecho primário.
Nutricionista do estudo: [a preencher] | CRN: [a preencher]
Todos os participantes atendidos pelo mesmo nutricionista (ou dupla treinada com protocolo idêntico). O nutricionista é cego para o grupo de tratamento.
Déficit calórico de 500 kcal/dia em relação ao gasto energético total estimado (GET) de cada participante, calculado individualmente na semana 0.
| Sexo | Fórmula TMB |
|---|---|
| Homens | TMB = (10 × peso kg) + (6,25 × altura cm) − (5 × idade) + 5 |
| Mulheres | TMB = (10 × peso kg) + (6,25 × altura cm) − (5 × idade) − 161 |
GET = TMB × fator de atividade (Sedentário ×1,2 / Leve ×1,375 / Moderado ×1,55 / Intenso ×1,725). Meta calórica = GET − 500 kcal/dia.
| Macronutriente | % do VET |
|---|---|
| Carboidratos | 45–55% |
| Proteínas | 20–25% (mínimo 1,2g/kg/dia — preservação de massa magra) |
| Gorduras | 25–35% (predominantemente insaturadas) |
| Fibras | ≥ 25g/dia |
Recalculada nas semanas 12 e 24, atualizando o peso e ajustando o GET conforme a perda de peso acumulada.
Mínimo: ≥ 150 min/semana de atividade aeróbica moderada em pelo menos 3 sessões. Recomendados 2 dias/semana de resistência muscular para preservação de massa magra. Participantes com limitações físicas recebem orientações individualizadas de baixo impacto.
Aplicativo padronizado: [a preencher — ex: Cansei de Ser Gordo, MyFitnessPal, ou sistema próprio]. Participante registra todos os alimentos e bebidas diariamente. Adesão adequada: ≥ 4 dias/semana de registro.
| Semana | Tema da consulta |
|---|---|
| S0 | Orientação inicial: cálculo do GET, metas calóricas, macronutrientes, apresentação do diário eletrônico (45–60 min) |
| S4 | Leitura de rótulos, escolhas em restaurantes e situações sociais (20–30 min) |
| S8 | Proteínas e saciedade — estratégias para atingir a meta proteica |
| S12 | Revisão e recalculo das metas. Alimentação emocional e comportamento alimentar |
| S16 | Carboidratos de qualidade, índice glicêmico e resposta insulínica |
| S20 | Estratégias para manutenção do peso a longo prazo |
| S24 | Revisão e recalculo final. Orientações para o período pós-estudo |
Em caso de náusea/vômito: refeições menores e mais frequentes (5–6/dia); alimentos de fácil digestão; evitar gordurosos; hidratação em pequenos volumes frequentes. Registrar no eCRF.
Em caso de anorexia intensa (ingestão < 50% da meta por > 3 dias): notificar o IP; avaliar necessidade de ajuste ou suplementação.
Sistema: REDCap (Research Electronic Data Capture), versão mínima 14.x. Hospedagem: [a preencher]. Responsável técnico: [a preencher].
O REDCap atende aos requisitos de: trilha de auditoria imutável; controle de acesso por função; conformidade com 21 CFR Part 11 e LGPD; exportação para R, SAS e SPSS.
| Instrumento | Conteúdo principal |
|---|---|
| Triagem e elegibilidade | Critérios de inclusão/exclusão, dados demográficos |
| Randomização | Código de randomização, grupo alocado (campo restrito) |
| Visita basal (S0) | Laboratoriais completos, antropometria, InBody 270 |
| Visitas de tratamento (S4–S20) | Peso, PA/FC, EA, medicações concomitantes, adesão, reação local |
| Visitas de avaliação (S12, S24) | Laboratoriais, InBody 270, antropometria |
| Follow-up (S28) | Laboratoriais de segurança, peso, PA/FC, EA |
| Eventos adversos | Registro contínuo de EAs e SAEs |
| Accountability de medicamentos | Recebimento, dispensação e devolução de seringas |
| Laudos HPLC | Upload dos laudos analíticos de cada lote (Apêndice E) |
| Perfil | Permissões |
|---|---|
| Administrador do sistema | Acesso total — configuração e manutenção |
| Investigador Principal | Leitura de todos os dados; aprovação de queries críticas |
| Coordenador de pesquisa | Entrada e edição de dados; resolução de queries |
| Enfermeiro/técnico | Entrada de dados clínicos da visita; sem acesso a dados não relacionados |
| Nutricionista | Acesso apenas aos instrumentos nutricionais |
| Monitor do estudo | Leitura de todos os dados; geração de queries |
| Bioestatístico do estudo | Leitura de dados não identificados (exportação mascarada) |
| Bioestatístico do DSMB | Exportação desmascarada por canal seguro — apenas para análises intermediárias |
Nenhum membro da equipe terá acesso ao campo de randomização durante o estudo.
| Campo | Regra |
|---|---|
| Peso | Valor 50–250 kg; variação > 15% vs visita anterior → alerta |
| HbA1c na triagem | Se ≥ 6,5%: alerta de critério de exclusão |
| Amilase/Lipase | Se > 3× LSN: alerta vermelho para EA de interesse especial |
| Calcitonina | Se > 2× basal: alerta para o investigador |
| Datas de visita | Janela ±7 dias para visitas intermediárias; ±3 dias para S0 e S24 |
Queries geradas pelo monitor no REDCap. Coordenador tem 10 dias úteis para resolver. Queries não resolvidas escaladas para o IP. Todas as queries são rastreáveis.
Após: conclusão da última visita (S28); resolução de todas as queries; completude ≥ 95% do desfecho primário; data-review meeting com bioestatístico. Assinatura da ata de bloqueio por IP, coordenador e monitor. A quebra de cegamento ocorre apenas após o bloqueio formal.
Todos os dados arquivados por mínimo de 15 anos após a conclusão do estudo (ICH E6 R2). Em caso de encerramento da instituição, o patrocinador assume a custódia.
Estabelecer o procedimento padronizado para reconhecimento, classificação e manejo imediato de reações de hipersensibilidade após a administração da injeção subcutânea no estudo NONINFTI-BR.
Obrigatório para todos os membros presentes durante as visitas de administração: médico investigador; enfermeiro responsável pelas injeções; coordenador de pesquisa. Treinamento documentado obrigatório antes da primeira visita de administração.
Todo participante deve permanecer no centro por no mínimo 30 minutos após cada injeção.
Monitorar a cada 10 minutos: sintomas referidos; PA e FC (se sintomas presentes); aparência geral da pele.
Suspeitar se dois ou mais sistemas envolvidos, especialmente com:
PRIORIDADE MÁXIMA — AGIR IMEDIATAMENTE
| Item | Quantidade mínima | Verificar validade |
|---|---|---|
| Epinefrina 1mg/mL (ampola 1mL) | 3 ampolas | Mensal |
| Seringa 1mL + agulha 25×7mm | 3 unidades | — |
| Difenidramina 50mg/mL (ampola) | 2 ampolas | Mensal |
| Hidrocortisona 500mg (frasco-ampola) | 1 frasco | Mensal |
| SF 0,9% 500mL (bolsa IV) | 2 bolsas | Mensal |
| Equipo de soro + cateter IV 16G | 2 unidades | — |
| Oxímetro de pulso | 1 | — |
| Esfigmomanômetro | 1 | — |
| Máscara de oxigênio com reservatório | 1 | — |
| Fonte de oxigênio (cilindro ou ponto) | Disponível | — |
| Salbutamol spray 100mcg/dose | 1 | Mensal |
Responsável pela verificação: enfermeiro do estudo. Frequência: antes de cada visita de administração. Registro: formulário de checklist do kit (arquivar no ISF).
| Grau da reação | Reinício possível? |
|---|---|
| Grau 1 | A critério do médico investigador, com monitoramento reforçado |
| Grau 2 | Somente após avaliação alergológica e aprovação do IP |
| Grau 3 (Anafilaxia) | CONTRAINDICADO — suspensão definitiva |
Contatar o participante por telefone em 24h, 48h e 7 dias após o evento. Avaliar resolução dos sintomas. Documentar evolução no eCRF até resolução completa.
Simulação prática do protocolo de anafilaxia: a cada 6 meses para toda a equipe presente nas visitas. Documentar com lista de presença e assinatura. Este POP deve ser revisado anualmente ou após qualquer evento de hipersensibilidade Grau ≥ 2.
CONTATOS DE EMERGÊNCIA — AFIXAR NA SALA DE APLICAÇÃO
SAMU: 192
Investigador Principal: [a preencher]
Hospital de referência: [a preencher]
Monitor do estudo (24h): [a preencher]